◎ 本报特约作者 张田勘，曾任中国大百科出版社编审，《百科知识》副主编。现为专栏作者、学者，有著作和文章若干。
10月6日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2025年诺贝尔生理学或医学奖授予美国的玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和日本的坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他们在外周免疫耐受方面的发现。诺贝尔评审团认为，“他们的发现为一个新的研究领域奠定了基础，并促进研发癌症和自身免疫性疾病等的新疗法。”
调节性T细胞之谜
(资料图片)
每个人的生存都得益于自身强大的免疫系统，但是，免疫系统为何只识别和攻击入侵的病原体和异体物质，而不会伤害人体自身的细胞和器官，一直是一个谜。今年获奖的3位科学家正是揭开免疫系统识别敌我的谜团而获奖。3位科学家在外周免疫耐受方面的发现为理解生命现象、疾病治疗、研发新药等提供了新的方向，例如，可以研发新药和新技术以治疗自身免疫疾病，可以提高器官移植的成功率和生存率，还可研发治疗癌症的免疫特效药物等。
人体的免疫系统主要由T细胞、B细胞、淋巴结、胸腺和骨髓等组成，其中T细胞又分为辅助性T细胞、杀伤性T细胞。辅助性T细胞不断在身体中巡逻，如果发现入侵的微生物，它们会向其他免疫细胞发出警报，由后者对病原体发起攻击；杀伤性T细胞可根除被病原体感染的细胞，还可以攻击肿瘤细胞。
但是，T细胞需要首先发现谁是敌人，谁是自家人，这就要由T细胞上面的受体来识别。T细胞上的受体像拼图一样，有不同的形状，理论上人体可以通过基因编码创造超过10的15次方个不同的T细胞受体，以识别形形色色的入侵者或敌人。
日本名古屋的爱知县癌症中心研究所的坂口志文于1995年在《免疫学杂志》上首先发表研究结果，宣称发现了一类全新的T细胞，其特征在于其表面携带CD4受体，同时还携带一种称为CD25的受体（蛋白质）。坂口志文设计了一个对小鼠的精巧的实验，证明小鼠的表面带有CD4和CD25两种蛋白的T细胞是控制自身免疫反应的“开关”。把健康小鼠体内的这些细胞移除后，小鼠患上了严重的自身免疫病；反之，把这些细胞输回病鼠体内，则阻止了疾病。
坂口志文后来命名这类T细胞为调节性T细胞（Tregs）。这类细胞可以让其他T细胞，如杀伤性T细胞平静下来，不攻击自己人。
FOXP3基因控制调节性T细胞的发育
调节性T细胞的存在和功能还只是一个假说，需要更多的研究来证实。美国的玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔通过一系列研究证明了调节性T细胞的存在和功能。他们是对因辐射而患坏血病的小鼠进行研究而有了深入的发现。在过往的研究他们发现，受到辐射的小鼠患坏血病主要是雄鼠，而雌鼠可以免于这样的灾难。他们意识到，这可能是坏血病的基因突变位于小鼠的X染色体上，雌性小鼠有两条X染色体，其中一条具有健康的DNA，因此能得到保护，但雌性小鼠可将坏血病突变遗传给下一代。
因此，他们决定寻找坏血病小鼠的突变基因。不过，这在20世纪90年代就像大海捞针一样极为困难，因为小鼠中X染色体的DNA是由约1.7亿个碱基配对核苷酸组成。经过大量的艰苦研究和基因检测，最后他们找到了导致坏血病的基因Foxp3基因。这个基因不只是以前未知的，而且与一组称为叉头盒（FOX）的基因有许多相似之处。这些基因调节其他基因的活性，从而影响细胞发育。
在小鼠中的发现并不足以说明人类坏血病的原因，因此布伦科和拉姆斯德尔在研究中发现，一种罕见的自身免疫性疾病——X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调（IPEX，也与X染色体有关）可能是坏血小鼠病的人类变体。在收集大量基因数据库的信息时，他们发现了与小鼠坏血病基因相似的人类基因，即Foxp3。而且，在来自世界各地的儿科医生的帮助下，他们收集了受IPEX影响的男孩的样本，确认FOXP3基因就是人类坏血病的有害突变。
发现FOXP3基因后进一步证实了调节性T细胞的功能和重要性。两年后，坂口志文和其他研究人员令人信服地证明FOXP3基因控制调节性T细胞的发育。这些细胞可以防止其他T细胞错误地攻击人体自身的组织。这种情况称为外周免疫耐受。调节性T细胞还可以确保免疫系统在消灭入侵者后平静下来，因此它不会继续以最快的速度工作。
虽然发现调节性T细胞具有识别敌我的能力只是一种基础研究，但是在生命过程和医疗中具有极为重要的作用，包括抑制免疫反应、维持免疫耐受、消除逃逸的自身反应性T细胞，以及可以研发针对疾病的新药物，这也成为高新技术创新和发展的一片沃土，如研发新的免疫性药物。从几个方面可以体现。
抑制免疫反应除了可以防止免疫系统对自身组织产生过度损害外，还可以应用于器官移植。白介素2是一种白细胞分泌的分子，可以让调节性T细胞大量生长，因此可通过调节性T细胞来抑制杀伤性T细胞的功能，防止器官移植后被排斥。
维持免疫耐受是指让调节性T细胞来抑制其他T细胞对自身组织的伤害，有些自身免疫疾病就是因为免疫系统对自身组织和器官伤害而产生的，如系统性红斑狼疮(SLE)。
消除逃逸的自身反应性T细胞是指一些对自身抗原具有反应的T细胞可能会从胸腺的筛选过程中逃脱，调节性T细胞可以在外周环境中识别并抑制这些T细胞的活性，从而保护机体不受伤害。
在研发药物方面，治疗肿瘤是一个重要的领域。大量研究表明，肿瘤也会吸引大量调节性T细胞来保护它们免受免疫系统的杀灭。因此，反其道而行之，研究人员正尝试找到削减调节性T细胞的方法，以便免疫系统的T细胞可以进入肿瘤，对肿瘤细胞加以攻击和杀灭。
这个新领域指的就是外周免疫耐受。
在高新技术的应用上，开启调节性T细胞及其衍生产品，可以防治自身免疫疾病，提高器官移植的成功率。开关闭调节性T细胞及其衍生产品，又可以防治一些重大疾病，如癌症。
（本文编辑：朱广清）
